CADASIL é o acrônimo para arteriopatia cerebral autossômica dominante com infartos subcorticais e leucoencefalopatia. Trata-se de uma doença genética transmitida de um padrão autossômico dominante. A prevalência ainda não está estabelecida, mas o transtorno é provavelmente subdiagnosticado.
A doença
É uma doença das arterias menores do cérebro, que produzem múltiplos infartos nas partes mais profundas. A diferença da corteza cerebral, que é substância cinza, é que as partes profundas que sofrem os danos estão constituídas por uma substância branca.
Características clínicas
A doença está associada a acidentes vasculares cerebrais, principalmente eventos isquêmicos (infartos lacunares) e enxaqueca com ou sem aura. O início dos sintomas ocorre em torno dos 40 anos. O curso da doença é marcado por traços subsequentes, principalmente em infartos lacunares, déficit cognitivo, disfunção psiquiátrica (síndrome depressiva, por vezes, episódios maníacos, de demência ou melancólicos).
Fisiopatologia
A patologia causante da CADASIL é a degeneração progressiva das células musculares lisas nos copos sanguíneos. Certas mutações do gene Notch 3 (no braço curto do cromossoma 19) causam uma acumulação da proteína Notch 3 na membrana plasmática das células musculares, tanto nos copos sanguíneos no cérebro como fora dele.
Diagnóstico
O diagnóstico é suspeito no exame clínico e confirmado pela ressonância magnética, que mostra leucoaraiose (lesões da substância branca) e infartos lacunares. Alguns achados neurorradiológicos apoiam fortemente o diagnóstico, tais como lesões hiperintensas em T2-weighted na parte anterior dos lobos temporais. O diagnóstico clínico é confirmado pela identificação de mutações no gene Notch 3. Atualmente, a análise de mutação em 12 exons permite estabelecer o diagnóstico em 90% dos casos. Na ausência de mutações nesses exons, o gene de longa-metragem pode ser sequenciado.
Notch 3
O gene causador, Notch 3, mapeado para cromossomo 19p, foi identificado em 1996. A desordem é geneticamente homogênea, uma vez que todas as famílias afetadas com CADASIL tem sido associadas a Notch 3. Este gene é composto por 33 exons. Os defeitos genéticos são mutações pontuais, que se agrupam em exons específicos. Notch 3 codifica uma proteína da membrana, que é rica em cisteína EGF (Fator de Crescimento Epidérmico) como os domínios e é expresso em células de músculos lisos extracerebrais de pequenos vasos sanguíneos e cerebrais.
Consequências
Mutações patogênicas podem causar a perda ou o ganho de um resíduo de cisteína e levar ao acúmulo de Notch 3 na membrana. Notch 3 é detectado por meio de anticorpos nas células do músculo liso nas arteríolas. A microscopia eletrônica revela a fragmentação das células musculares lisas e granulares depósitos osmiophilic (GOM) dentro da membrana basal vascular. O significado do GOM é desconhecido, não é detectado por anticorpos anti Notch 3.
Tratamento
A biópsia de pele imunocoloração continua a ser um teste de diagnóstico essencial para detectar Notch 3 em células musculares lisas das arteríolas subcutaneous. A análise por microscopia eletrônica de estudo só é usada em pesquisas clínicas. Até o momento, não existe uma droga eficiente, não existe nenhum tratamento específico. Em alguns casos pode-se usar anticoagulantes para frear a evolução da doença e ajudar a prevenir os infartos cerebrais. A doença costuma conduzir à morte em um período de uns 20 anos.
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